Crossing over und Segregation

:: Die Meiose ::

In den Eierstöcken und Hoden laufen regelmäßig Zellteilungsvorgänge ab. Aus einer Mutterzelle sind durch diese Teilung am Ende vier Zellen geworden (Reduktionsteilung, aus dem diploiden Chromosomensatz wird ein haploider, einfacher Chromosomensatz). Die Vorphasen der Meiose entsprechen jenen der Mitose.

Vor der Meiose kommt es zunächst zu einer Verdopplung (Replikation) der Chromosomen. Diese unterscheidet sich nicht von der Replikation im normalen Zellzyklus mit Mitose. Zu Beginn der Meiose haben also alle Chromosomen zwei Chromatiden. Die Meiose läuft daher in zwei Teilschritten ab.

1. Die Reduktionsteilung, auch 1. meiotische Teilung, 1. Reifeteilung oder einfach Meiose I

Hier wird der Chromosomensatz der diploiden Zelle reduziert, wobei die Chromosomen auf verschiedene Arten miteinander rekombiniert werden können. Schon nach der Reduktionsteilung weisen die Zellen nur noch einen einzigen Chromosomensatz auf, müssen aber noch eine weitere Teilung durchlaufen. Dies liegt daran, dass die Chromosomen immer noch zwei Chromatiden haben, da sich ja nur der Chromosomensatz, nicht die Chromosomen selbst getrennt haben. So wird nach der Reduktionsteilung auch keine Replikation angestoßen, und nach einer sehr kurzen Interphase folgt:

2. Die Äquationsteilung, auch 2. meiotische Teilung, 2. Reifeteilung oder Meiose II

Diese Phase ähnelt nun einer normalen Mitose, nur dass hier ein haploider Chromosomensatz vorliegt. Ansonsten werden die Chromosomen in den normalen Zellkernteilungsphasen voneinander getrennt. Da die Meiose zwei Teilungsschritte durchläuft und jeder einzelne Schritt meist mit einer abschließenden Zytokinese zwei Tochterzellen entstehen lässt, liegen nach der abgeschlossenen Meiose vier haploide Tochterzellen vor.

Index

:: Die Meiose
:: Die Prophase I
:: Crossing over
:: 2:2 Segregation
:: 3:1 Segregation
:: Inversion
:: Quellenangabe


Begriffe

homolog

ähnlich, identisch, übereinstimmend, zusammengehörig

haploid

einfacher Chromosomensatz n=23

Chromatid

die beiden identischen Hälften, in die sich jedes Chromosom vor der Reduktionsteilung längsspaltet

:: Die Prophase I

Die 1. meiotische Teilung beginnt mit der Prophase I, die im Vergleich zur Prophase der Mitose stark verlängert ist: Sie kann über Wochen, Monate, oder im Falle der Oozyte beim Menschen sogar einige Dekaden andauern (Oozyte verweilt bis zur Ovulation im Diktyotän). Die Prophase wird in fünf Stadien unterteilt: Leptotän, Zygotän, Pachytän, Diplotän, Diakinese.Prophase I

Während der Prophase beginnt sich das Erbmaterial zu ordnen und nach und nach werden die Chromosomen sichtbar. Jedes Chromosom besteht aus zwei Tochterchromatiden, die nur durch das Zentromer (Spindelfaseransatzstelle) zusammengehalten werden. Das Zentriol hat sich verdoppelt, und die beiden wandern zu den entgegen gesetzten Seiten des Kerns. Zwischen ihnen entsteht die Kernteilungsspindel, der Spindelfaserapparat. Kernmembran und Kernkörperchen lösen sich auf.

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:: Humangenetische Grundlagen ::

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:: Crossing over

homologe Chromosomen

Beim mittleren der fünf Stadien der Prophase I handelt es sich um das Pachytän. Im Pachytän kommt es zu einer weiteren Kondensation der gepaarten Chromosomen. In dieser Phase findet das Crossing over statt, wodurch der Austausch homologer Chromatiden-Abschnitte zwischen den gepaarten Chromosomen eingeleitet wird.


Die Bruchstellen in den Chromosomen werden dabei „über Kreuz“ (crossing over = Überkreuzung) zusammengesetzt. Daher werden ganze Chromosomenbereiche zwischen zwei Chromosomen ausgetauscht. Die DNA-Einzelstränge werden aufgetrennt, und es bilden sich sogenannte Holliday-Junctions.

Holliday-Junction

Dies ist ein wichtiger Zwischenschritt des Crossing-overs. Es hilft beim Austausch von genetischer Information zwischen zwei homologen oder nicht-homologen DNA-Strängen. Der Vorgang wird durch das Enzym Rekombinase katalysiert. Es besitzt vier Untereinheiten, von denen sich jeweils zwei an eine der beiden DNA-Helices binden. So entsteht eine Rekombinationssynapse.

Der DNA-Austausch beginnt mit der Aufspaltung eines Einzelstranges jeder Helix. Die nun freien 5'-Hydroxylgruppen binden jeweils an einen Tyrosinrest der Untereinheit und werden so zur anderen Seite transportiert. Dort binden sie an die 3'-Phosphatgruppe des anderen Doppelstranges. Man spricht nun von einer Holliday-Kreuzung. Es findet ein Austausch von DNA statt, indem beide Stränge rotieren. Die Einzelstränge werden nun auf die andere Helix übertragen. Ist der Austausch nach einigen 1000 Nukleotiden abgeschlossen, findet erneut eine katalysierte Spaltung statt, und die beiden Helices werden wieder voneinander getrennt.

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Crossing overIm weiteren Verlauf der Meiose verkürzen sich die neu kombinierten homologen Zwei-Chromatiden-Chromosomen und weichen in Richtung der Zellpole auseinander, weil sie entlang des Spindelapparats dorthin wandern. Hat ein Crossing over stattgefunden, bleiben die Chromatiden an den Stellen des falsch verschmolzenen Bereichs jedoch etwas länger aneinander hängen, was im Lichtmikroskop als Chiasma (eine Figur entsprechend dem griechischen Chi) zu beobachten ist.
Austausch von Genmaterial

Es entstehen Mosaikchromatiden, die sowohl väterliches als auch mütterliches Erbgut enthalten. Das Crossing over ist die Voraussetzung für die intrachromosomale Rekombination und sorgt mit dafür, dass neue Merkmalskombinationen bei den sich geschlechtlich fortpflanzenden Lebewesen entstehen.

Non-Disjunction

Unter dem Begriff Non-Disjunction , auch unter dem Synonym Fehlsegregation bekannt, versteht man in der Genetik das fehlende Auseinanderweichen von zwei homologen Chromosomen in der Anaphase I der Meiose I oder das Nichttrennen von Schwesterchromatiden durch eine Störung der Metaphase während der Meiose II.

Die entstehenden Tochterzellen haben also entweder ein Chromosom zu viel (Trisomie) oder ein Chromosom zu wenig (Monosomie). Non-Disjunction ist die häufigste Ursache für solche Aneuploidien. Sogenannte Freie Trisomien entstehen aufgrund meiotischer Non-Disjunction, Mosaik-Trisomien entstehen durch mitotische Non-Disjunction.

Non-Disjunction

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:: Segregation bei reziproker Translokation

Bei einer reziproken Translokation  hat ein Stückaustausch zwischen nicht-homologen Chromosomen stattgefunden. Die Genmenge bleibt im Gleichgewicht (balanziert). Wichtig ist zu beachten, dass es hier auf die Segregation der Chromosomen in die Gameten ankommt.

2:2 Segregation

Es werden jeweils 2 der betreffenden Chromosomen in jeweils eine Keimzelle aufgeteilt. Entstehen können dabei normale, balanzierte und unbalanzierte Gameten.

Pachytän Chromosomen

Bild: Chromosomen im Stadium des Pachytän nach crossing over nicht-homologer Chromatiden. Zur Veranschaulichung der Segregationsmöglichkeiten nennen wir die beiden normalen Chromosomen A und D, die beiden Translokationschromosomen B und C.

 

unbalanziert

 

 

Bei der sogenannten Adjacent-1 Segregation kommen A+C und D+B in jeweils eine Gamete. Beide Keimzellen enthalten somit ein normales und ein derivatives (Translokations-)Chromosom. Es entsteht eine unbalanzierte Gamete, die beim Fetus zu einer partiellen Trisomie mit partieller Monosomie führt.  Je nach Größe der überzähligen bzw. fehlenden Chromosomenregionen ist die Konstellation entweder letal (Abortus) oder führt zu einer Schwangerschaft mit einem auffälligen Fetus.

unbalanziert

 

 

 

Dasselbe gilt für die Konstellation A+B und C+D.

 

 

 

balanziertDie andere Möglichkeit ist die alternative Segregation. A+D und B+C werden aufgeteilt, wobei hier zwei genetisch balanzierte, lebensfähige Gameten entstehen.


Die 2:2 Segregation produziert Gameten im Verhältnis 1:1. Die Hälfte der Gameten ist nicht lebensfähig, was als Semisterilität bezeichnet wird.


Auch in der Tumorzytogenetik findet sich die 2:2 Segregation. Das Burkitt-Lymphom wird durch eine reziproke Translokation zwischen den Chromosomen 8 und 14, das Mantelzelllymphom durch eine ebensolche zwischen den Chromosomen 11 und 14 gekennzeichnet.

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:: 3:1 Segregation

3:1 Segregation

In der ersten Keimzelle befinden sich nach Aufteilung 3 der betreffenden Chromosomen, in der zweiten Keimzelle nur 1 Chromosom.

Bild:
• A, C, D zusammen in einer Gamete ergibt eine partielle Trisomie für alle Genregionen auf  C
• B allein ergibt eine partielle Monosomie für die fehlenden Genregionen auf B   

Als weitere Kombinationensmöglichkeiten ergeben sich:

• Gamete1 A+B+C , Gamete 2 D
• Gamete1 A+B+D,  Gamete2 C
• Gamete1 B+C+D,  Gamete2 A

Es entstehen stets Keimzellen mit partieller Trisomie bzw. Monosomie, also ausschließlich unbalanzierte Gameten.

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:: Inversion

Als Inversion wird jene Aberration bezeichnet, bei der ein chromosomaler Abschnitt um 180° gedreht, also „invertiert“ wird. Inversionen finden statt, indem ein Chromosom an zwei Stellen bricht (DNA-Doppelstrangbruch) und wieder zusammengefügt wird, der Abschnitt zwischen den beiden Bruchstellen wird jedoch in umgekehrter Anordnung eingebaut. Dadurch wird die Reihenfolge der Gene auf diesem Chromosomenabschnitt umgekehrt. Inversionen gehören zu den Chromosomenmutationen.

Man unterscheidet zwischen perizentrischen Inversionen, bei denen der umgekehrte Abschnitt das Zentromer einschließt, und parazentrischen Inversionen, bei denen die Umkehrung auf einen der beiden Chromosomenarme beschränkt ist.

Perizentrische Inversion

Phänotypisch erscheinen perizentrische Inversionen zumeist normal. Probleme können allerdings während der Meiose beim crossing over auftreten.

• Findet das crossing over außerhalb des invertierten Genabschnitts statt, ergibt sich daraus keinerlei Problem.
• Findet das crossing over innerhalb der Inversion statt, können Verluste und Duplikationen daraus hervorgehen.

Perizentrische Inversion


Möglichkeiten der Gametenbildung:

• Normale Gameten
• Balanzierte Gameten (Weitergabe des invertierten Chromosoms ohne Genverluste)
• Unbalanzierte Gameten
• Duplikation des proximalen Telomerbereichs sowie einer Deletion des distalen Endes
• Deletion des proximalen Endes und einer Duplikation des distalen Telomers

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Parazentrische Inversion

Möglichkeiten der Gametenbildung bei crossing over innerhalb des invertierten Gensegments:

• Normale Gameten
• Balanzierte Gameten (Weitergabe des invertierten Chromosoms ohne Genverluste)
• Entstehung eines azentrischen Chromosoms
• Entstehung eines dizentrischen Chromosoms

Parazentrische Inversion

 

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:: Quellenangabe

Internetquellen:

:: Cytogenetics 2 ::
Sioban SenGupta
Clinical significance of chromosome abnormalities