Humangenetische Grundlagen

In allen Organismen sind die Nukleinsäuren Träger der genetischen Information. Nukleinsäuren dienen als Vorlage für die Proteinsynthese und gewährleisten die Weitergabe der in ihnen niedergelegten Informationen bei jeder Zellteilung.

Proteine (Enzyme, Hormone, Rezeptoren oder Strukturbestandteile) sind aus einer Kette der 20 verschiedenen Aminosäuren zusammengesetzt. Länge und Reihenfolge der Aminosäuresequenz bestimmen Form und Funktion des Proteins. Derjenige DNA-Abschnitt, der die Information für ein Protein enthält, wird als Gen definiert.

Bei jeder Zellteilung wird das Genom verdoppelt, bevor es an die Tochterzellen weitergegeben wird. Bei diesem Kopiervorgang treten Fehler auf, es entsteht genetische Diversität.

Das menschliche Genom ist auf 23 Chromosomenpaare verteilt. Die genetische Information liegt jeweils doppelt vor, wobei je ein vollständiger Chromosomensatz vom Vater und einer von der Mutter stammt.

:: mehr darüber in Wikipedia ::


Index

:: Zellzyklus
:: Mitose
:: Meiose
:: angeborene Erkrankungen
:: konstitutionelle Karyotypanomalien
:: erworbene Erkrankungen
:: weiterführende Artikel
:: Quellenangabe

 

:: Zellzyklus

ZelleAls Zellzyklus bezeichnet man den regelmäßigen Wechsel zwischen der Interphase, der Phase, in der sich die Zellen in höchster Stoffwechselaktivität befinden, und der Zellteilung Mitose, bei der die Erbinformation durch ein vorgegebenes Teilungsmuster peinlich genau auf die beiden entstehenden Tochterzellen verteilt wird.

Einer Mitose geht immer eine Interphase voraus. Sie ist die Phase höchster Stoffwechselaktivität. In ihr wächst eine Zelle und synthetisiert hierfür viel Baumaterial

Interphase

Phase höchster Stoffwechselaktivität (im normalen Zellkern)

InterphaseIn der Interphase unterscheidet man 3 Abschnitte:

· G1-Phase: Wachstumsphase der Zelle aber ohne Synthese von Chromatidenmaterial (DNS und Proteine)
· S-Phase: hier wird die DNS verdoppelt. (Zu jedem Chromatid entsteht ein identisches Schwesterchromatid. Erst sichtbar in der Prophase.)
· G2-Phase: Phase ohne DNS-Synthese

:: TOP ::

:: Mitose

Aus einer Mutterzelle entstehen durch diese Teilung zwei identische Tochterzellen.

Prophase

ProphaseDas Erbmaterial beginnt sich zu ordnen und nach und nach sind dann die Chromosomen sichtbar.

Jedes Chromosom besteht aus zwei Tochterchromatiden, die nur durch das Centromer (Spindelfaseransatzstelle) zusammengehalten werden. Das Centriol hat sich verdoppelt, und die beiden wandern zu den entgegengesetzten Seiten des Kerns. Zwischen ihnen entsteht die Kernteilungsspindel, der Spindelfaserapparat. Kernmembran und Kernkörperchen lösen sich auf.

MetaphaseMetaphase

Die Chromosomen werden einzeln in der Äquatorialebene (Aquatorialplatte) angeordnet. Die verschiedenen Chromosomen können jetzt nach Form und Größe deutlich unterschieden werden.Die Metaphase eignet sich zur Herstellung von Karyogrammen.

AnaphaseAnaphase

Die Chromosomen aus je zwei Chromatiden werden in die einzelnen Chromatiden getrennt. Von jedem Chromosom wird ein Tochterchromatid vom Spindelfaserapparat zum einen Pol, das andere Tochterchromatid anderen Pol gezogen. Die Chromosomen aus je zwei Chromatiden werden in die einzelnen Chromatiden getrennt.

TelophaseTelophase

Die Chromosomen sind an den jeweiligen Polen (Jedes Chromosom besteht aus einem Chromatid.) Die Kernspindel verschwindet. Die Kernhülle und das Kernkörperchen werden wieder ausgebildet. Zwischen den beiden neuen Zellen entstehen die Zellmembranen.

 

:: TOP ::

:: Meiose

In den Eierstöcken und Hoden laufen regelmäßig Zellteilungsvorgänge ab. Aus einer Mutterzelle sind durch diese Teilung am Ende vier Zellen geworden (Reduktionsteilung, aus dem diploiden Chromosomensatz wird ein haploider, einfacher Chromosomensatz). Die Vorphasen der Meiose entsprechen jenen der Mitose (siehe oben). Direkt an die Telophase schließt in jeder der beiden neu entstandenen Zellen eine zweite Metaphase an.

TelophaseTelophase I der vorangegangenen Mitose

Die Chromosomen sind an den jeweiligen Polen (Jedes Chromosom besteht aus einem Chromatid.) Die Kernspindel verschwindet. Die Kernhülle und das Kernkörperchen werden wieder ausgebildet. Zwischen den beiden neuen Zellen entstehen die Zellmembranen.

Metaphase IIMetaphase II

Die Chromosomen lagern einzeln in der Äquatorialebene an.

Anaphase II

Anaphase IIJedes Chromosom wird in seine zwei Chromatiden getrennt, ein Chromatid zum einen Pol, das andere zum anderen Pol gezogen.

Telophase II

Die Chromatiden befinden sich an den Polen.

Telophase II Geschlechtszellen

Eine große Eizelle und 3 kleine unfruchtbare Richtungskörperchen, bzw. 4 gleichwertige Spermien

Eizellenbildung (Oogenese) - in der Meiose Verdoppelung der Chromosomen, aber nur ein Teil der Chromosomen gelangen in eine Eizelle (haploider Chromosomensatz), die anderen werden zu 3 Polkörpern

Spermienbildung (Spermatogenese) - Verdoppelung der Chromosomen, alle werden aufgeteilt, es entstehen 4 Spermien mit je 1 haploiden Chromosomensatz

 

:: TOP ::

:: angeborene (konstitutionelle) Erkrankungen

Einzelgendefekte (monogene Erkrankungen)

Der Mensch hat ca. 50.000-100.000 Gene, welche Merkmale wie die Haar-, Haut- und Augenfarbe, aber auch die Entwicklung und das Wachstum unseres Körpers beeinflussen. Zudem spielen auch Regulatorregionen und die Intronabschnitte eine wichtige Rolle für das An- und Abschalten von Genen sowie für eine korrekte Transkription und Translation.

Beschränkt sich die Veränderung im Genom auf ein einziges Gen, bezeichnet man dies als Einzelgendefekt. Meist handelt es sich um eine Punktmutation.

Punktmutationen sind winzige Veränderungen in der Erbsubstanz, die nur ein oder wenige benachbarte Nucleotide in der DNA betreffen. Sie entstehen entweder durch Basenaustausch, durch Veränderung, Deletion oder Insertion einer Nukleotidbase, was zu Fehlpaarungen bei der Replikation und Transkription und somit zu einer veränderten Aminosäurerequenz in den Proteinen führt.

Jedes Kind erhält normalerweise je die Hälfte seines Genmaterials von jedem Elternteil. Der Erbgang von monogenen Krankheiten erfolgt nach den Gesetzen von Mendel, wobei zwischen dominanten, kodominanten und rezessiven Genen unterschieden wird. Solche Einzelgendefekte können nur mit DNA-Analysen diagnostiziert werden.

siehe auch den Artikel :: Erbgänge ::

Beispiel

· zystische Fibrose

Konstitutionelle chronische Erkrankungen

Angeborene Erkrankungen, die den Menschen ein Leben lang begleiten, z.B. Trisomie 21 (Morbus Down)

Polygene, multifaktorielle Krankheitsbilder

Im Gegensatz zu monogenen Krankheiten liegt bei multifaktoriellen Merkmalen oder Erkrankungen eine Interaktion von mehreren Genen (Polygenie) und Umweltfaktoren vor. Multifaktorielle Erkrankungen haben eine größere Häufigkeit als monogene Erkrankungen.

Beispiel

· Hypertonie
· Diabetes mellitus
· angeborene Huftgelenksluxation
· erhöhter Cholesterin
· Neuralrohrdefekte
· auch Merkmale wie Körpergröße werden multifaktoriell vererbt

:: TOP ::

Genomic Imprinting

Normalerweise werden Gene eines Chromosoms exprimiert. Die Expression eines Gens kann jedoch in Abhängigkeit von seiner Herkunft variieren - manchmal werden nur vom Vater oder von der Mutter vererbte Gene exprimiert. Eine normale Entwicklung und ein normaler Phänotyp erfordern jedoch nicht nur einen diploiden Chromosomensatz, sondern auch eine biparentale (väterliche und mütterliche) Vererbung.

Die elternspezifische Prägung von Genen und Genomen findet in der väterlichen und mütterlichen Keimbahn statt. Bei der Keimzellbildung kommt es in den primordialen Keimzellen zur "Imprintausradierung". In den Keimzellen findet dann eine "Imprintetablierung" statt, d.h. in Abhängigkeit davon, ob es sich um männliche oder weibliche Keimzellen handelt, werden unterschiedliche Gene methyliert und auf diese Weise inaktiviert. In der Zygote sowie im entstehenden Embryo bleibt dieser Imprint dann erhalten und ist später in allen Körperzellen des Kindes zu finden.

Störungen können auftreten, wenn zwei homologe Chromosomen eines Elternteils in der Zygote existieren (uniparentale Disomie) oder ein "Imprinting Defekt" vorliegt.

Bei uniparentalen Disomien (UPD) stammen beide Chromosomen entweder von der Mutter oder vom Vater, zum Beispiel beide Chromosomen 15 von nur einem Elternteil, während alle übrigen Chromosomen in einer väterlichen und einer mütterlichen Kopie vorliegen. Dieser Gendosisfehler führt schlussendlich zur Erkrankung.

Beispiel

· Prader-Willi-Syndrom
· Angelman-Syndrom

:: siehe auch den Artikel zu "Plazentamosaik und Uniparentale Disomie" ::

Mitochondriale genetische Erkrankungen

Mitochondrien sind die Hauptproduzenten von Energie in Form von Adenosin-Triphosphat. Sie sind die einzigen extranukleären Organellen, die DNA und somit eigene Gene enthalten. Somit können genetische mitochondriale Erkrankungen durch Mutationen im mitochondrialen oder nukleären Genom entstehen.

Mitochondriopathien sind biochemisch und genetisch heterogene Erkrankungen, die auf Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels beruhen. Neben Defekten der oxidativen Phosphorylierung bilden Störungen des Fettsäureabbaus die Hauptursache dieser Erkrankungsgruppe.

Der überwiegende Teil der Mitochondriopathien ist genetisch determiniert. Sporadische Erkrankungsfälle sind zahlenmäßig häufiger anzutreffen als Patienten mit maternalen und autosomalen Erbgängen. Bei der maternalen Vererbung kann eine Erkrankung nur durch Frauen weitervererbt werden. Erkrankte Männer vererben die Erkrankung nie weiter. Der Grund dafür liegt darin, dass sich die Mitochondrien der Samenzelle auf dem Flagellum (Schwanz) befinden (Energielieferung für die Bewegung), welcher beim Eindringen in die Eizelle außerhalb abgeworfen wird.

:: TOP ::

:: konstitutionelle Karyotypanomalien

Eine stukturelle Aberration ist die Folgen von Chromosomenbrüchen, die sich während der Meiose ereignen. Deletionen, Duplikationen und Isochromosomen zeigen sich in einem abnormalen Phänotyp, während Insertion, Inversion sowie Translokation balanciert und somit phänotypisch unauffällig sein können, weil kein Genmaterial verlorgen gegangen ist.

Viele konstitutionelle (angeborene) Karyotypanomalien, die in der Meiose auftreten, sterben bereits sehr früh als embryonale Frucht ab. Nur wenige gelangen bis zur Geburt. Die häufigsten bekannten Lebendgeburten genetischer Anomalien betreffen die Chromosomen 13, 18, 21 sowie die Heterosomen ( X und Y). Je früher der Fehler während der Zellteilung auftritt, umso mehr Zellen sind davon betroffen und umso stärker gelangt das Krankheitsbild zur Ausprägung (Vollbild).

Umgekehrt gilt derselbe Fall: Je später in der Entwicklung eine Fehlverteilung stattfindet, umso schwächer die Ausprägung beim Kind. Mosaike entstehen in dieser späten Entwicklungsphase häufiger, da bei der Fehlverteilung  nicht alle Zellen betroffen sind.

Sind die Geschlechtschromosomen von einer Aberration betroffen, wirkt sich dies auf die geschlechtliche Entwicklung des Kindes aus. Autosomale Veränderungen bedingen Entwicklungsrückstände  und geistige Retardierung.

Entstehung Trisomie

meiotische Nondisjunction

Unter dem Begriff Nondisjunction (engl.: disjunction = Trennung), auch unter dem Synonym Fehlsegregation bekannt, versteht man in der Genetik das spontane Nichtauseinanderweichen von zwei homologen Chromosomen bzw. deren Chromatiden in der Anaphase.

Freie Trisomien entstehen aufgrund meiotischer Nondisjunction, Mosaik-Trisomien entstehen durch mitotische Nondisjunction.

Entstehung Triploidie

1. Dispermie = 2 Spermien dringen in die Eizelle ein - Vorkommen 66%
2. die Eizelle hat sich nicht auf 23 Chromosomen reduziert (Ausbleiben der Anaphase während der Oogenese oder der Spermatogenese), sondern besitzt einen diploiden Chromosomensatz (46n)- Vorkommen 10%
3. das Spermium besitzt 46 Chromosomen - Vorkommen 24%

Entstehung Tetraploidie

Nach der Befruchtung wird der Chromosomensatz zwar verdoppelt, aber es findet keine Zellteilung mehr statt.

:: TOP ::

Entstehung Translokation

In der Meiose kommt es zur Anlagerung der Chromosomen aneinander, um die Chromatide auszutauschen (Mischung des Genpools, Crossing over). Dabei findet ein Austausch zwischen mütterlichen und väterlichen Chromatiden statt.

Werden Brüche falsch gekittet entstehen balanzierte Translokationen.

Träger von balanzierten Translokationen kommen sehr häufig in der Bevölkerung vor (1:500). Sie sind in der Regel phänotypisch unauffällig und gesund, müssen aber darüber informiert werden, dass ihre Nachkommen unbalancierte Aberrationen haben können.

Entstehung unbalanzierte Translokation

Passiert z.B. durch den Austausch von Chromosomenmaterial in Zentromernähe, sodass ein dizentrisches Chromosom entsteht. Das Zentromer ist jedoch für die Zellteilung wichtig (dort setzen die Spindelfasern an), daher geht jenes Derivativ ohne Zentromer bei der nächsten Zellteilung verloren und nur das dizentrische Chromosom bleibt übrig.

Weiters können unbalanzierte Translokationen durch balanzierte Translokationen entstehen, wenn bei der Meiose der Keimzellen des Trägers (Mutter/Vater) nicht alle an der Translokation beteiligten Chromosomen auf dieselbe Zelle aufgeteilt, sondern die Chromosomenpaare ungleichmäßig verteilt werden (je ein gesundes und ein aberrantes Chromosom anstelle von beiden aberranten oder beiden gesunden).

Enstehung Ringchromosom

Wenn Telomere (Chromosomenenden) abbrechen verlorengehen kann es zu Ringbildungen der Chromosomen kommen, indem sich die beiden Enden verbinden. Geht dabei keine Erbinformation verloren, sind solche Strukturveränderungen balanciert und der Phänotyp unauffällig.

Entstehung Isochromosom

Bei der Bildung eines Isochromosoms wird das Chromosom nicht längs (die Chromatiden am Zentromer mit je einem kurzen und einem langen Arm) sondern quer geteilt. Das entstandene Isochromosom besteht entweder aus zwei kurzen oder zwei langen Armen.

Brüche in 1 Chromosom

Daraus resultieren Deletionen, Inversionen (peri- (mit Zentromer) und parazentrisch) sowie interstitielle Deletion (im Chromosom fehlt ein Abschnitt).

Parazentrische Inversion eines Trägers – dieser kann ein Leben ohne Symptome verbringen. Probleme treten erst bei Kinderwunsch auf. nach der Befruchtung der Eizelle und der anschließenden Zellteilung lagern sich die Chromosomen zum Chromatidaustausch aneinander. An den Stellen der Inversion kommt es jedoch besonders leicht zu Brüchen und daher zu diversen Anomalien.

Findet man bei Kindern z.B. eine Duplikation oder eine interstitielle Deletion auf einem Chromosom, muss man die Eltern auf eine Inversion untersuchen!

chromosomales Mosaik

Bei einem chromosomalen Mosaik liegen in einem Körper zwei oder mehrere Zellpopulationen mit unterschiedlichen Karyotypen vor. Pathologische Mosaike entstehen durch eine Störung der ersten mitotischen Teilung. Es betrifft entweder den embryonalen, den extraembryonalen oder beide Teile. Das Mosaik kann sowohl bei Autosomen wie auch bei Gonosomen auftreten.

:: TOP ::

:: erworbene Erkrankungen

Gendefekte der somatischen (Körperzellen mit Ausnahme der Keimzellen betreffend) Zellen führen zu Tumorerkrankungen. Bei der Entstehung eines Tumors sind mindestens 5 Gene aus 5 verschiedenen Regionen betroffen, woraus sich komplexe Karyotypen entwickeln.

Chromsomonenfehlverteilungen und Mutationen, die während des Tumorwachstums im Tumor entstehen, bewirken entweder das Absterben einzelner Zelllinien oder eine raschere Vermehrung einer anderen Tumorzelllinie – diejenigen Zelllinien, die sich durchsetzen, führen zu einer dynamischen Entwicklung.

:: TOP ::

:: weiterführende Artikel

:: Basiswissen: Chromosomenanalyse - Aberrationen ::
:: Erbgänge ::
:: Glossar / Begriffe ::

:: Quellenangabe

Fotos: © der Bilder liegt bei Collège universitaire de Saint-Boniface

Internetquellen::

:: Einzelgendefekt oder -mutation ::