SRY-Gen

:: Geschlechtsdeterminierung ::

Ist kein Y-Chromosom vorhanden ist, wie beim weiblichen Karyotyp (46,XX) oder bei Y-chromosomalen Verlusten (z.B. Ullrich-Turner-Syndrom 45,X), kommt es zur Ausprägung eines weiblichen Phänotyps (Ausbildung von Ovarien und später zur Differenzierung des Müller’schen Gangs).

Hingegen führt die Anwesenheit eines bestimmten Y-chromosomalen Faktors (Testis determining factor, TDF) zur Ausbildung der Testes und sekundär zur Differenzierung des Wolff’schen Gangs; so auch z.B. bei Individuen mit zwei X-Chromosomen und einem zusätzlichen Y-Chromosom (Klinefelter-Syndrom 47,XXY).

Index

:: Geschlechtsdeterminierung
:: Geschichte des Gens SRY
:: Funktion von SRY
:: Nachweis
:: Ullrich-Turner-Syndrom
:: weiterführende Artikel

:: Geschichte des Gens SRY

Auch wenn die Geschlechtschromosomen im Jahre 1921 entdeckt wurden, wurde ihre Rolle bei der Geschlechtsbestimmung erst in den 60er Jahren aus Beobachtungen an abnormen Karyotypen erkannt. Bekannt war, dass die Differenzierung der Gonaden in die Testes durch das Y-Chromosom bestimmt wird, unabhängig davon wie viele X-Chromosomen vorhanden sind. Der Faktor jedoch, der für die männliche Geschlechtsbestimmung verantwortlich ist, wurde zwar auf dem Y-Chromosom als TDF (testis determining factor) vermutet, aber lange Zeit nicht gefunden. Erst mittels einer DNA-Analyse an einer "weiblichen" Person mit einem XY-Karyotyp und mehrerer "Männer" mit einem XX-Karyotyp konnte das verantwortliche Gen schliesslich im Jahre 1985 identifiziert werden.

Die Sequenzierung und Klonierung der DNA dieser Individuen erlaubte es, jenen Abschnitt zu isolieren, der für die Geschlechtsbestimmung verantwortlich ist. Das gewebskompatible Antigen H-Y und das Gen ZFY, die zuerst für die Geschlechtsbestimmung verantwortlich gemacht wurden, konnten ausgeschlossen werden (bei den männlichen Individuen fehlten diese Gene).

Schließlich wurde der TDF einem bestimmten Gen in einem 35 kb großen Abschnitt des kurzen Arms des Y-Chromosoms zugeordnet, das bei allen Probanden gefunden wurde. Dieses Gen wurde SRY genannt, die Abkürzung für Sex Determining Region on the Y-Chromosome. Die Expression des Gens SRY stimmt mit dem Zeitpunkt der Geschlechtsdeterminierung überein, denn es wird in den somatischen Zellen der männlichen Genitalleiste exprimiert.

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:: Die Funktion von SRY 

Der Transkriptionsfaktor (Protein aus 204 Aminosäuren), der durch das Gen SRY kodiert ist, besitzt eine HMG (High Mobility Group) Domäne. Ihm kommt physiologisch eine DNA-bindende Funktion zu, durch die sich das Protein in Wechselwirkung mit anderen Transkriptionsfaktoren an die DNA binden und dort regulatorische Aufgaben erfüllen kann.

So bildet die DNA eine Schlinge. Diese Veränderung der Form des Chromatins erlaubt die Annäherung und Interaktion von Transkriptionsfaktoren, die ihrerseits die Expression von anderen Genen in Gang bringen, welche die Bildung der Testes sowie der anderen männlichen Geschlechtsorgane initiieren. Die Zielgene des SRY sowie die genauen Mechanismen bleiben aber bis zum heutigen Zeitpunkt unbekannt. Auch ist es wichtig, im Auge zu behalten, dass sich die Geschlechtsdifferenzierung durch eine Kaskade von Genaktivierungen vollzieht. Es sind weitere Faktoren darin involviert, sowohl vor wie nach der Expression von SRY.

Intersex 

Das SRY-Gen liegt nahe dem Grenzbereich zur pseudoautosomalen Region (PAR). In diesem eng begrenzten Bereich legen sich die Gonosomen (X- und Y-Chromosom) während der Meiose zur homologen Paarung und obligaten Rekombination aneinander. In wenigen Ausnahmefällen kann bei diesem Rekombinationsereignis genetische Information über den kleinen Bereich der PAR hinaus ausgetauscht werden.

In diesen seltenen Fällen aberranter Rekombinationsereignisse werden Teile der genetischen Information des Y-Chromosoms auf das X-Chromosom oder umgekehrt übertragen. Dies kann zu Intersex führen, sofern von dem Rekombinationsereignis auch das SRY-Gen betroffen ist. Die weibliche Probandin mit dem Karyotyp XY wies das Gen SRY ebenfalls auf – was à priori widersprüchlich klingt – aber es bestätigte sich, dass es sich dabei um eine Mutation handelte, welche das Gen funktionslos machte.

Punktmutation und Deletion

Neben den seltenen Fällen von aberranter Rekombination können auch Punktmutationen oder kleine Deletionen im SRY-Gen zu dem Ausfall des physiologisch aktiven Genproduktes führen. Diese Mutationen treten de novo auf, das heißt spontan und nicht hereditär. Sie betreffen in fast allen bekannten Fällen die HMG-Box (High Mobility Group) des SRY-Proteins. Die HMG-Box umfaßt 79 Aminosäuren.

Bereits der Austausch einer Aminosäure kann zum Verlust der DNA-bindenden Eigenschaft des Proteins führen. Bedingt durch den Ausfall von SRY entsteht aus der undifferenzierten Gonade ein Ovar, die Wolff´schen Gänge degenerieren und unter dem Einfluß ovarial gebildeten Östradiols differenzieren die Müller‘schen Gänge in Eileiter, Uterus und den oberen Teil der Vagina. Bei Ausfall des SRY-Gens kann eine XY-Person einen weiblichen Phänotyp ausprägen.

Entsprechend kann eine XX-Person einen männlichen Phänotyp entwickeln, wenn bei einem aberrantem Rekombinationsereignis das SRY-Gen auf eines der X-Chromosomen übertragen wurde. Selbst Individuen mit vier X-Chromosomen und einem Y-Chromosom haben durch die Dominanz des SRY-Genproduktes einen männlichen Phänotyp (49,XXXXY).

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:: Nachweis

Indikation zur Untersuchung auf SRY

  • Karyotypische Anomalien (Turner-, Klinefelter-Syndrom)
  • unvollständiger weiblicher Phänotyp und XY-Karyotyp
  • Hypergonadotroper Hypogonadismus
  • Infertilität
  • Zweifelhafte Genitalien

Deletionen des SRY-Gens werden mittels FISH (Fluoreszenz in situ Hybridisierung) oder PCR nachgewiesen.

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:: Ullrich-Turner-Syndrom und SRY

Das Ullrich-Turner-Syndrom (45,X, Monosomie X) tritt nur bei Mädchen und Frauen auf. Es äußert sich klinisch in Kleinwuchs, einer ganz unterschiedlichen Ausprägung zusätzlicher äußerer Merkmale sowie einer Störung der Pubertätsentwicklung und Fertilität. Weiters können Organfehlbildungen (z.B. am Herzen oder den großen Blutgefäßen) auftreten. Eine geistige Entwicklungsstörung ist im Regelfall nicht zu erwarten.

Von genetischer Seite  ist das Turner-Syndrom durch ein Fehlen oder eine Anomalie des zweiten Geschlechtschromosoms definiert. Bei einem kleinen Teil der Turner-Patientinnen enthalten die Zellen zusätzlich zu einem X-Chromosom auch Y-chromosomale DNA, also ein männliches Geschlechtschromosom in einer zusätzlichen Zelllinie (Mosaik mos 45,X/46,XY) oder Bruchstücke davon. Da diese Patientinnen ein erhöhtes Risiko haben, einen Tumor des Keimdrüsengewebes (Gonadoblastom, Dysgerminom) zu entwickeln, sollte das Blut aller Turner-Mädchen routinemäßig auch molekulargenetisch auf Y-spezifische DNA untersucht werden, um bei Anwesenheit von SRY frühzeitig mit einer Tumorprophylaxe  beginnen zu können.

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:: weiterführende Artikel

:: Analysis of the SRY gene in Turner syndrome patients from the Republic of Macedonia ::