Mikrodeletionsdiagnostik

:: Strukturaberrationen ::

Postnatale Chromosomenanalyse

In der postnatalen zytogenetischen Diagnostik werden die Chromosomen bereits geborener Personen untersucht, wenn ihr klinisches Bild oder ihre Familienvorgeschichte dazu Anlass geben.

Eine balancierte Chromosomenaberration hat in der Regel keinen negativen Einfluss auf die Gesundheit. In sehr seltenen Fällen kann eine Infertilität oder, durch Zerstörung eines Gens, eine monogen bedingte Erkrankung (z.B. Neurofibromatose bei balancierter Translokation 17q) vorliegen.

Das bei Trägern balancierter Strukturaberrationen bestehende Risiko für Fehlgeburten und/oder Nachkommen mit unbalanciertem Karyotyp hängt in seiner Höhe vom jeweiligen Typ der Aberration und der Lage der Bruchpunkte ab.

Unbalancierte autosomale Strukturaberrationen (partielle Monosomien und/oder partielle Trisomien) haben immer eine Beeinträchtigung der körperlichen und geistigen Konstitution zur Folge.

Postnatale Chromosomenanalysen werden aus Blutproben, Hautbiopsien oder anderen Gewebeproben durchgeführt, wenn bei einem Individuum der Verdacht auf eine Chromosomenaberration besteht.
Bei speziellen Fragestellungen wird die Chromosomenanalyse durch eine molekularzytogenetische Analyse ergänzt.

Index

:: Strukturaberration
:: Indikationen
:: Nachweis von Mikrodeletionen
:: Mikrodeletionssyndrome
:: Cri-du-Chat Syndrom
:: DiGeorge-Syndrom / CATCH 22
:: Miller-Dieker Syndrom
:: Williams-Beuren Syndrom
:: Wolf-Hirschhorn Syndrom
:: Kallmann Syndrom
:: Smith-Magenis Syndrom
:: Prader-Willi / Angelman-Syndrom
:: Quellenangabe
:: weiterführende Artikel


Begriffe

contiguous gene syndrom

Syndrom auf der Grundlage mehrerer zusammenhängender Strukturgene;
Manifestation der klinischen Merkmale durch eine submikroskopische Deletion (Mikrodeletion) mehrerer benachbarter Gene

genomic imprinting

Gene am gleichen Chromosom am gleichen Ort, aber mit unterschiedlicher Funktion je nachdem, ob sich die Gene auf dem mütterlichen oder väterlichen Chromosom befinden

:: Indikationen

Eine postnatale Chromosomenanalyse ist bei folgenden Situationen indiziert:

  • Neugeborene mit mehreren angeborenen Fehlbildungen und/oder Dysmorphien und wenn der Verdacht auf ein spezifisches chromosomales Syndrom (Down Syndrom, Cri du Chat Syndrom usw.) vorliegt
  • Ermittelung des konstitutionellen Karyotyps beider Elternteile eines ungeborenen Kindes, das in der Fruchtwasserpunktion oder Chorionzottenbiopsie einen auffälligen oder strukturell abnormen Karyotyp aufweist
  • Kinder mit Entwicklungsverzögerung und/oder Verhaltensauffälligkeiten
  • Ermittlung des konstitutionellen Karyotyps zur Abklärung von Minderwuchs bei Mädchen und von Hochwuchs bei Knaben, um den Verdacht auf ein Turner- bzw. Klinefelter-Syndrom auszuschließen bzw. zu bestätigen
  • Diagnose/Ausschluß von klassischen durch Chromosomenstörung bedingten Syndromen (typisches klinisches Bild oder eine Kombination von geistiger und statomotorischer Retardierung, Dysmorphien, Dystrophie, körperlichen Stigmata)
  • Paare, die infertil sind
  • Paare, die zwei oder mehr Spontanaborte bzw. Totgeburten erlitten haben
  • Ermittelung des konstitutionellen Karyotyps beider Elternteile einer Tot- oder Fehlgeburt (Abortus) mit chromosomalen Abnormalitäten, um den Trägerstatus zu ermitteln
  • Frauen mit primärer oder sekundärer Amenorrhoe oder mit Klimakterium praecox
  • Männer mit Azoospermie oder Oligozoospermie
  • Männer mit kleinen Testes oder Gynäkomastie
  • Verwandte von Personen mit strukturellen Chromosomenanomalien oder dem Verdacht auf eine Chromosomenaberration
  • Hilfe bei der Diagnose von chromosomalen Bruchsyndromen wie z.B. Fanconi's Anämie
  • Vergleich des lymphozytären Karyotyps mit denen anderer Gewebetypen (Haut, AC oder CVS) zur Bestätigung von strukturellen und numerischen Aberrationen oder Mosaiken

:: TOP ::

:: Nachweis von Mikrodeletionssyndromen

Ein Mikrodeletionssyndrom wird als Fehlbildungs-Retardierungssyndrom mit kleinsten chromosomalen Deletionen definiert.

Mikrodeletionen zählen zu den strukturellen Aberrationen. Fehlt ein submikroskopisches Stück inmitten eines Chromosoms, spricht man von einer interstitiellen Mikrodeletion. Dies führt durch den Verlust eines oder mehrerer Gene zu einer Imbalance. Beim Verlust mehrerer Genen werden die daraus resultierenden Erkrankungen auch als „contiguous gene syndrome“ bezeichnet.

Die häufigste Ursache für die Entstehung von Mikrodeletionen ist eine nicht homologe Rekombination zwischen repetitiven Sequenzen während der Meiose.
Wenn diese Mikrodeleletion de novo aufgetreten ist, ist das Wiederholungsrisiko für weitere Kinder niedrig.

Bei einigen Mikrodeletions-Syndromen kann ein Elternteil Träger einer chromosomalen Mikrodeletion in schwacher phänotypischer Ausprägung sein, oder es kann ein Keimzellmosaik vorliegen. In diesen Fällen ist das Wiederholungsrisiko erhöht.

Wie bei allen strukturellen chromosomalen Aberrationen ist eine Chromosomenuntersuchung der Eltern, zusätzlich mittels FISH-Technik mit den entsprechenden spezifischen DNA-Sonden erforderlich.

Chromosomenanalyse

Eine Chromosomenanalyse sollte durchgeführt werden wenn zwei der folgenden Kriterien vorliegen: Entwicklungsrückstand, akrofaziale Dysmorphiezeichen, Fehlbildungen, Hautleistenanomalien.

Bei der konventionellen Chromosomendiagnostik wird eine Auflösung von 450 – 550 Banden pro haploidem Chromosomensatz erreicht. Das entspricht einer Erkennbarkeit im Bereich von 5 – 7 Megabasenpaaren.

Kleinere chromosomale Deletionen können nur mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH-Technik), erkannt werden. Das bedeutet aber auch, dass eine Mikrodeletion ohne klinische Verdachtsdiagnose in der Regel nicht diagnostizierbar ist.

Die zur Hybridisierung eingesetzten Proben (sogenannte DNA-Sonden) sind spezifisch für die Genorte der jeweiligen Syndrome.

Strategie

  • Auswahl der geeigneten Probe (ist auf der Zuweisung der Verdacht auf ein bestimmtes Syndrom vermerkt, erleichtert dies die Auswahl ungemein);
    Pränataldiagnostik / Herzfehler: immer auf DiGeorge-Syndrom und Williams Beuren-Syndrom testen
  • mögliche Signalmuster aufzeichnen - Chromosomen zeichnen, Farbe der Probe einzeichnen
  • Hybridisierung (FISH)
  • 15 - 25 Mitosen auswerten
  • Dokumentation (Bild + Protokoll)
  • Karyotyp laut ISCN-Nomenklatur erstellen
  • genetische Beratung
  • FISH-Untersuchung der Eltern - diese können als Träger asymptomatisch oder mild symptomatisch sein

    :: TOP ::

:: Mikrodeletionssyndrome

Mikrodeletionssyndrome, die mittels FISH diagnostiziert werden können

Syndrom Lokalisation
Cri-du-chat Syndrom 5p15.2
Di George-Syndrom (CATCH 22)  22q11.2
Miller-Dieker Syndrom 17p13.3
Williams-Beuren Syndrom 7q11.23
Wolf-Hirschhorn Syndrom       4p16.3
Kallmann Syndrom Xp22.32
Smith-Magenis Syndrom      17p11.2
Teilweise diagnostizierbar
Prader-Willi Syndrom 15q11-13
Angelman Syndrom 15q11-13

:: TOP ::

:: Cri-du-Chat Syndrom / Katzenschreisyndrom

partielle Monosomie 5p

Phänotyp

Das Cri-du-chat Syndrom, im deutschen auch Katzenschreisyndrom genannt, ist charakterisiert durch
Dysmorphiezeichen an Kopf, Händen und Füssen, Auffälligkeiten der Hautleisten sowie Furchen und Fehlbildungen der inneren Organe.
Im frühen Kindesalter fällt eine Muskelhyotonie auf, die körperlichen und geistigen Entwicklungsschritte sind stark verzögert. Der IQ liegt in der Regel unter 20.
Namensgebend ist der hohe monotone Schrei, der bei Neugeborenen dem Schreien junger Katzen ähnelt. Die Lebenserwartung liegt bei einigen Jahren, kann aber auch bis über 40 Jahre betragen.

Zytogenetik

Verursacht wird das Cri-du-Chat Syndrom durch eine Deletion der Region 5p15.2-15.3.
Bei ca. 10 – 15 % der Patienten trägt eines der Elternteile eine balancierte Translokation mit einem anderen Chromosome, besonders der C- oder G-Gruppe.
Das Wiederholungsrisiko ist dann entsprechend höher.

Nachweisverfahren

Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
5p15.2 Mikrodeletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: DiGeorge-Syndrom / CATCH 22

DiGeorge-Syndrom / Shprintzen- / Velocardiofacial Syndrom / CATCH 22

Monosomie 22q11

Phänotyp

Das DiGeorge Syndrom (DGS) ist charakterisiert durch kardiale Fehlbildung, Aortenbogenanomalien Thymusaplasie, kongenitalem Hypoparathyreodismus mit Hypocalcaemie, faziale Dysmorphie, häufig Infektneigung, selten schwere immunologische Defizite.

Das zusammenfassende Acronym CATCH 22 wird abgeleitet von:
cardiac abnormality, abnormal facies, T-cell deficit due to thymic hypoplasia, Cleft palate, Hypocalcaemia resulting from 22q11 deletions

Das Shprintzen- / Velocardiofaciale Syndrom (VCFS) ist durch charakteristische Gesichtsdysmorphien (langes Gesicht mit breitem Nasenrücken), angeborene Herzfehler, Gaumenspalte und Lernschwierigkeiten gekennzeichnet.

Zytogenetik

Das DiGeorge-Syndrom entsteht in 75 - 90% der Fälle als Folge einer (interstitiellen) Mikrodeletion im proximalen langen Arm von Chromosom 22, Band q11.2.
Da mehrere Gene in dieser Region liegen, können je nach Größe und Lage der Deletion die klinischen Symptome daher unterschiedlich sein.

Wegen der extremen Variabilität des resultierenden Phänotyps kann eine beim Kind diagnostizierte Mikrodeletion bereits von Mutter oder Vater ererbt sein.
Die Mikrodeletion 22q11.2 gilt als contiguous gene syndrom, und es sind bisher molekulargenetisch mehr als 6 betroffene Gene z.T. unklarer Funktion identifiziert worden, was zu einer Vielzahl klinischer Symptome führt, u.U können Deletionsträger symptomfrei sein. Die genauen genetischen Zusammenhänge sind bislang nicht geklärt.
Dabei handelt es sich beim DGS um den gleichen Bereich wie beim VCFS bzw. Shprintzen-Syndrom. Da auch symptomatische Überschneidungen dieser Syndrome vorkommen, wird „Allelie“ angenommen.

Nachweisverfahren

Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
22q11.2 Mikrodeletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: Miller-Dieker Syndrom / Lissenzephalie

Partielle Monosomie 17p13

Phänotyp

Das Miller-Dieker Syndrom (MDS) gehört zu den Lissenzephalien. Darunter versteht man eine glatte, windungslose Oberfläche der Großhirnrinde, die auch als Agyrie (Windungslosigkeit) bezeichnet wird.

Verursachend ist die gestörte Wanderung der Nervenzellen des Gehirns an die Hirnoberfläche während der ersten Schwangerschaftswochen.
Innerhalb der Chromosomenregion 17p13.3 befindet sich das Lissenzephalie 1 Gen (LIS1), , dessen Proteinprodukt für die Signalübertragung (und vielleicht auch für das Wanderungsverhalten) der Nervenzellen wichtig ist und welches ursächlich für die neuronale Migrationsstörung während der 9 - 13 Schwangerschaftswoche verantwortlich ist.

Die betroffenen Kinder sterben meist in den ersten Wochen nach der Geburt. Wenn sie überleben, bleiben sie meist auf der Entwicklungsstufe eines Säuglings stehen. Sie haben Probleme bei der Nahrungsaufnahme, lernen nicht gehen oder sprechen und benötigen daher lebenslange intensivste Pflege.

Das Miller-Dieker Syndrom ist ein charakteristisches Syndrom mit Mikrozephalus, fazialen Auffälligkeiten (hohe Stirn, bitemporale Eindellungen, schmale Augenpartie), ausladendem Hinterkopf, sowie spezifiischer Gehirnfehlbildung (Lissenzephalie) und mentaler Retardierung.

Zytogenetik

Mehr als 90% der Patienten haben eine nachweisbare Mikrodeletion im terminalen kurzen Arm von Chromosom 17, Band p13.3.
Eine nachgewiesene Mikrodeletion resultiert entweder aus einer de novo Chromosomendeletion oder kann die Folge einer unbalancierten Chromosomentranslokation durch die Vererbung von Mutter oder Vater sein.

Nachweisverfahren

Zu 50% bei einem High-Resolution-Banding sichtbar; Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
17p13.3 Mikrodeletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: Williams-Beuren Syndrom (WBS)

Monosomie 7q11

Phänotyp

Aufgrund der charakteristischen fazialen Auffälligkeiten, die meist im 2.-3. Lebensjahr erkannt werden, existiert für das Williams-Beuren Syndrom auch die Bezeichnung “Koboldgesicht-Syndrom”.

Typisch sind das Elfengesicht mit betonter Stirn, eine kurze Nase mit etwas eingesunkener Nasenwurzel und leicht nach vorne gerichteten Nasenlöchern, wulstige Lippen, volle hängende Wangen (“Hängebäckchen”), oft Strabismus und Irisdysplasie. Im Milchgebiss finden sich häufig weite Zahnzwischenräume, insgesamt sind Zahnanomalien nicht selten, weiters rauhe Stimme, kardiale Fehlbildungen, Kleinwuchs, mittelgradige mentale Retardierung und aufdringliches Wesen

Als häufige angeborene Fehlbildung findet sich die periphere Pulmonalstenose oder die supravalvuläre Aortenstenose, auch Hyperkalzämie, Bluthochdruck und Zahnschmelzhypoplasie sind häufig.. Betroffene sind in Wachstum und psychomotorischer Entwicklung verzögert.

Zytogenetik

Über 99% der Patienten mit der klinischen Diagnose WBS haben eine Deletion der WBS-kritischen Region auf Chromosom 7, Band q11.23 einschließlich des Elastin Gen-Locus (ELN).

Es liegt ein sogenanntes contiguous gene syndrom vor, da mehrere Gene ursächlich beteiligt sind (Elastin Gen (ELN), LIM-Kinase 1 Gen (LIMK1), Replikationsfaktor C Untereinheit 2 (RFC2).
Zwar wurden Eltern-Kind-Übertragungen beschrieben, in der überwiegenden Mehrheit aber tritt die Mikrodeletion sporadisch auf.

Nachweisverfahren

Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
7q11.23 Mikrodeletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: Wolf-Hirschhorn Syndrom

Partielle Monosomie 4p

Phänotyp

Das Wolf-Hirschhorn Syndrom ist durch die angeborene Dystrophie und kranofaziale Dysmorphien mit großflächiger Stirn, die in einen breiten, kaum eingesunkenen Nasenrücken übergeht, weitem Augenabstand und häufig Mikrozephalie charakterisiert.

Meist finden sich zusätzliche Fehlbildungen wie Iriskolobome und andere Augenanomalien, Lippen-Kiefer-Gaumenspalten, Ohrdysplasie, Hypospadie, Kryptorchismus und eine Reihe fakultativer Organfehlbildungen. Oft treten Krampfleiden auf.

Schwere körperliche und geistige Entwicklungsretardierung (IQ ist in der Regel unter 20). Etwa ein Drittel der Kinder verstirbt auf Grund von Organfehlbildungen im ersten Lebensjahr.

Der Schweregrad der Erkrankung steht im Zusammenhang mit der Ausdehnung der 4p - Deletion, je kleiner die Deletion, desto milder ist meist der Symptomkomplex.

Zytogenetik

Verursacht wird das Wolf-Hirschhorn Syndrom durch eine partielle Deletion des kurzen Arms von Chromosom 4. Die kritische Region 4p16.3 ist etwa 165 kb groß und enthält eine Vielzahl von Genen, was im Sinne eines contiguous gene syndrome für die klinische Symptomatik ausschlaggebend ist.

Die meisten Deletionen enstehen de novo (meist auf dem väterlichen Chromosom), etwa 10% der Fälle gehen auf eine balancierte Translokation bei einem Elternteil zurück, das Wiederholungsrisiko ist dann entsprechend größer.

Nachweisverfahren

nicht immer zytogenetisch nachweisbar, da in der gleichen Region die submikroskopische Deletion des Pitt-Rogers-Danks-Syndroms (Mikrozephalus) liegt, was eine überlappende Symptomatik zur Folge hat

Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
4p Deletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: Kallmann Syndrom

Monosomie Xp22

Phänotyp

Knaben mit Kallmann Syndrom können bei Geburt durch einen Kryptorchismus und Mikropenis auffallen. Der fehlende/geringe Geruchssinn wird in der Regel nicht beklagt, so dass häufig die ausstehende Pubertätsenwicklung Anlaß zur Diagnostik ist.

Als vollständige Symptomatik findet man einen hypogonadotropen Hypogonadismus mit Anosmie und auffälligem Habitus (eunuchoid).
Der Verlust der Kallmann-Region (Xp22.3) kann eine neuronale Migrationsstörung des ZNS bewirken, mit Fehlanlagen des Tractus bzw. des Bulbus olfactorius. Durch die hypothalamische Mitbeteiligung entsteht eine gestörte Hormonsekretion (z.B. LHRH-Sekretion).

Eine mentale Retardierung findet sich in Ausnahmefällen, meist bei Patienten mit einer größeren Xp-Deletion.

Zytogenetik

Deletion der sogenannten Kallmann-Region des X-Chromosoms (KAL Xp22.32);
contiguous gene syndrome – Genort KAL Xp22.32 in unmittelbarer Nähe zu den Loci für die Steroidsulfatase

Nachweisverfahren

Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
Xp22.3 KAL I- Mikrodeletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: Smith-Magenis Syndrom (SMS)

Monosomie 17p11

Phänotyp

Obwohl erst vor zwanzig Jahren als Syndrom beschrieben, gilt es heute als eines der häufigsten Mikrodeletionssyndrome.

Das Smith-Magenis Syndrom ist durch auffällige Dysmorphien (Mittelgesichtshypoplasie, Brachycephalie und kurze, breite Hände) und mentale Retardierung mit verzögerter Sprachentwicklung gekennzeichnet. Auffällig sind Bewegungsstereotypien und ein sich selbstverletzendes Verhalten. Klinische Anzeichen peripherer Neuropathie und Schlafstörungen werden bei einem Teil der Patienten beobachtet.

Zytogenetik

Das Smith-Magenis Syndrom ist gekennzeichnet durch eine Mikrodeletion in Chromosom 17, Band p11.2, die das FLI-Gen umfasst, und ist ein contiguous gene syndrom.
Das deletierte Chromosom stammt gleich häufig von Vater und Mutter. Bei einem Elternteil der Merkmalsträger kann die Deletion als Mosaik vorliegen mit Wiederholungsrisiko bei den Kindern.

Nachweisverfahren

Nachweis einer Mikrodeletion mittels Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH)
17p11.2 Mikrodeletionsnachweis/-ausschluss

:: TOP ::

:: Prader-Willi-Syndrom (PWS) / Angelman-Syndrom (AS)

Phänotyp

Prader-Willi-(PWS) und Angelman-Syndrom (AS) sind klinisch unterschiedliche Erkrankungen mit signifikanten Entwicklungsstörungen.

Prader-Willi-Syndrom (PWS)
neonatale Muskelhypotonie, Trinkschwäche im Säuglingsalter, Hyperphagie, Adipositas, mentale Retardierung, Hypogonadismus, Minderwuchs, diskrete akrofaziale Dysmorphie

Angelman-Syndrom (AS)
ataktische puppenartige Bewegungen, fehlende Sprachentwicklung, Mikrozephalieataktische Bewegungen, Hypotonie, Lachanfälle, Anfallsleiden, Hyperaktivität stark ausgeprägte mentale Retardierung

Zytogenetik

Anhand der beiden Krankheitsbilder Prader-Willi-Syndrom (PWS) und Angelman-Syndrom (AS) wurde beim Menschen erstmalig nachgewiesen, dass es Gene gibt, die in Abhängigkeit von ihrer elterlichen Herkunft wirken (elternspezifische Prägung, auch genomic imprinting genannt).

Diese unterschiedliche Wirksamkeit ist auf die keimbahnspezifische Aktvierung bzw. Inaktivierung dieser Gene zurückzuführen.
Infolge der Prägung unterscheiden sich die väterliche und mütterliche Kopie dieses Bereichs in ihrer Chromatinstruktur, dem Methylierungsgrad (Gehalt an 5-Methylcytosin) der DNA und der Genexpression.

Das Prader-Willi-Syndrom entsteht durch den Funktionsverlust von Genen auf dem langen Arm des paternalen Chromosoms 15 (15q11-q13). Die Gene unterliegen einer elternspezifischen Prägung (Imprinting), in deren Folge nur die Genkopien auf dem väterlichen Chromosom aktiv sind und die Genkopien auf dem mütterlichen Chromosom 15 dagegen inaktiv sind.

Der Funktionsverlust der väterlichen Genkopien in der Region 15q11.1-q13 und damit ein vollständiger Funktionsverlust dieser Gene kann drei Ursachen haben: eine Deletion des väterlichen Chromosoms (70-75% der Fälle), das komplette Fehlen des väterlichen Chromosoms 15 bei gleichzeitiger Anwesenheit zweier mütterlicher Chromosomen (maternale uniparentale Disomie, ca. 25-30%der Fälle), oder eine mütterliche Prägung des väterlichen Chromosoms (Imprinting-Fehler, ca. 1% der Fälle).

Das Angelman-Syndrom entsteht durch den gleichen Genverlust wie beim Prader-Willi-Syndrom, allerdings auf dem langen Arm des maternalen Chromosom 15. Ein Funktionsverlust der mütterlichen Gene in der Region 15q11.2-q13 (und damit ein vollständiger Funktionsverlust) kann durch eine Deletion im von der Mutter geerbten Chromosom (70-75% der Fälle) oder durch eine paternale uniparentale Disomie (ca. 2%) entstehen. Etwa 2-5% der Patienten haben einen Imprintingfehler, bei den verbleibenden 20-25% der Patienten läßt sich derzeit keine Mutation nachweisen.
Bei einigen Patienten sind Mutationen im UBE3A-Gen beschrieben.

PWS und AS
Bei einer Deletion oder einer uniparentalen Disomie besteht kein erhöhtes Wiederholungsrisiko, wenn die elterlichen Chromosomen normal sind.
Bei einem Imprintingfehler kann das Wiederholungsrisiko bis zu 50% betragen.

:: TOP ::

Prinzip / Entstehung

PWS und AS werden durch den Funktionsverlust von Genen hervorgerufen, die nur auf dem einem der beiden elterlichen Chromosomen aktiv sind.

Chromosom 15-RegionenDie Gene auf dem langen Arm des paternalen Chromosoms 15 (15q11-q13) unterliegen einer elternspezifischen Prägung (Imprinting).

Auf dem väterlichen Chromosom sind nur jene Genkopien aktiv, bei deren Fehlen ein Prader-Willi-Syndrom auftritt, während die Genkopien für Angelman-Syndrom inaktiv sind.

Auf dem mütterlichen Chromosom 15 ist es genau umgekehrt: Die Genkopien für Prader-Willi-Syndrom sind inaktiv, für Angelman-Sydrom hingegen aktiv.


Prader-Willi-SyndromPrader-Willi-Syndrom - entstanden durch die Deletion der Genregion 15q11-q13 auf dem väterlichen Chromosom 15

Da sich auf dem zweiten, mütterlichen Chromosom 15 nur eine inaktive "Prader-Willi"-Genregion befindet und die aktive fehlt, treten Symptome auf, die als Prader-Willi-Syndrom bezeichnet werden.


Angelman-Syndrom Angelman-Syndrom - entstanden durch die Deletion der Genregion 15q11-q13 auf dem mütterlichen Chromosom 15

Da sich auf dem zweiten, väterlichen Chromosom 15 nur eine inaktive "Angelman"-Genregion befindet und die aktive fehlt, treten Symptome auf, die als Angelman-Syndrom bezeichnet werden.


:: TOP ::

Bei uniparentalen Disomien (UPD) stammen beide Chromosomen 15 entweder von der Mutter oder vom Vater, also von nur einem Elternteil, während alle übrigen Chromosomen in einer väterlichen und einer mütterlichen Kopie vorliegen.

Dies entsteht als Folge einer mütterlichen Nondisjunction der Chromosomen 15 in der Meiose. Die Befruchtung der disomen Eizelle (hier sind nun zwei statt nur einem Chromosom 15 vorhanden) erfolgt entweder durch ein für Chromosom 15 nullisomes Spermium (Spermium mit nur 22 Chromosomen, Chromosom 15 fehlt) oder ein normales Spermium (haploider Chromosomensatz).
Im letzteren Fall entsteht dabei eine triploide Zygote. In einem Rettungsversuch in einer der frühen postzygotischen Teilungen geht später das einzelne elterliche Chromosom 15 aus der trisomen Zygote verloren ("Rettungsmechanismus", der schief geht). Zurück bleibt ein diploider (scheinbar unauffälliger) Chromosomensatz, der jedoch entweder zwei mütterliche oder zwei väterliche Chromosomen 15 aufweist.

:: Bild Entstehung UPD ::

UPD mütterlichPrader-Willi-Syndrom - entstanden durch eine mütterliche uniparentale Disomie

Da das väterliche Chromosom 15 komplett fehlt und nur zwei mütterliche Chromosomen 15 vorhanden sind, fehlt jene aktive Genregion, die vor Symptomen eines Prader-Willi-Syndroms schützt.


UPD väterlichAngelman-Syndrom - entstanden durch eine väterliche uniparentale Disomie

Da das mütterliche Chromosom 15 fehlt und nur zwei väterliche Chromosomen 15 vorhanden sind, fehlt die aktive Angelman-Genregion, deren Verlust zu Symptomen führt, die als Angelman-Syndrom bekannt sind.


Nachweisverfahren

Nachweis einer Deletion oder uniparentaler Disomie (UPD)

Ein für die jeweils paternal oder maternal geerbten DNA-Abschnitte charakteristisches Methylierungsmuster kann mit molekulargenetischen Techniken untersucht werden. Dieser sogenannte Methylierungstest weist das Fehlen väterlicher bzw. mütterlicher Allele nach, unabhängig vom Typ der vorliegenden Mutation und von der sonst notwendigen Untersuchung der elterlichen DNA.

Methode der Wahl für PWS / AS ist die methylierungssensitive PCR, die in 95%-99% die Diagnose sichern kann. Der Nachweis der uniparentalen Disomie beruht auf der unterschiedlichen Methylierung der väterlichen und mütterlichen Allele in der PWS/AS-Region des Chromosoms 15. Bei diesem Test werden sowohl interstitielle Deletion, uniparentale Disomie als auch Imprintingfehler als Ursache erfasst, können aber nicht unterschieden werden.

Zur Bestimmung des Wiederholungsrisikos ist jedoch eine Unterscheidung erforderlich und beim Angelman-Syndrom weiters eine Abgrenzung zur UBE3A-Mutation notwendig. Deshalb wird eine Chromosomenanalyse (inkl. FISH) zum Ausschluss chromosomaler Veränderungen und eine Mikrosatellitenanalyse inklusive der elterlichen Proben durchgeführt.

Deletionen können mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) erkannt werden, eine maternale uniparentale Disomie durch Kopplungs-/Mikrosatellitenanalysen.

Zur Untersuchung wird EDTA-Blut oder DNA von Mutter, Vater und Kind/Fetus benötigt.

:: TOP ::

:: Quellenangabe

· Mikrodeletionsdiagnostik

Vortrag am 2. Zytogenetik Forum Österreich, 3. April 2004

Univ.Prof.Dr. Hans-Christoph Duba
Humangenetische Untersuchungs- und Beratungsstelle
Frauenklinik Linz
Lederergasse 47
A-4020 Linz

Internetquellen:

:: Analysenspektrum Humangenetik ::

:: TOP ::

:: weiterführende Artikel

:: Plazentamosaik und Uniparentale Disomie ::
:: Nachweismöglichkeiten bei PWS und AS ::