UPD in der Pränataldiagnostik

:: Klinik ::

Prä- und Postnatale Wachstumsverzögerung sowie die Verzögerung der psychomotorischen Entwicklung sind die bedeutendsten und häufigsten Folgen einer uniparentalen Disomie (UPD). Angeborene Fehlbildungen sind bei einer UPD relativ selten und betreffen zumeist die Differenzierung der männlichen Genitalien. Neurologische Defizite wie muskuläre Hypotonie, Ataxie und Epilepsie können vorkommen.

Index

:: Indikation
:: Uniparentale Disomie 14
:: Uniparentale Disomie 15
:: Uniparentale Disomie 16
:: Robertsonsche Translokation
:: Quellenangabe
:: weiterführende Artikel

:: Indikation

Eine UPD tritt zumeist sporadisch auf. In folgenden Fällen ist das Risiko für eine UPD erhöht und ergibt sich eine Indikation für eine weiterführende Diagnostik:

Auffälligkeiten im Ultraschall

Pränatale, sonographische Auffälligkeiten, wie ewa eine intrauterine Wachstumsretardierung, gegebenenfalls kombiniert mit einem Polyhydramnion und/oder vorzeitigen Wehen, sind klinische Merkmale, die mit UPD-Syndromen übereinstimmen können. Deshalb sollte zusätzlich zur Chromosomenanalyse eine UPD-Diagnostik veranlasst werden.

Robertsonsche Translokation

Ein erhöhtes Risiko besitzen die Nachkommen von Trägern Robertsonscher Translokationen. Deshalb sollte eine UPD Diagnostik der betroffenen Chromosomen durchgeführt werden, wenn in der Pränataldiagnostik eine identisch scheinende Translokation oder auch ein unauffälliger Karyotyp gefunden wird.

Vor allem in Fällen von homologer und nicht-homologer Robertsonscher Translokationen der Chromosomen 14 und 15  sollte eine UPD-Diagnostik durchgeführt werden.

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Trisomie

Frauen über 35 Jahren haben ein erhöhtes Risiko für eine fetale Trisomie. Zugleich nimmt auch die Häufigkeit für eine UPD zu. Uniparentale Disomien entstehen durch Embryonen, die auf Grund von Chromosomenfehlverteilungen in der mütterlichen oder väterlichen Meiose eine Trisomie oder eine Monosomie aufweisen. Diese Fehlverteilung soll durch den zufälligen Verlust eines überzähligen Chromosoms beziehungsweise einer Chromosomenverdopplung in einer der ersten Teilungen nach der Befruchtung "repariert" werden.
 
Eine pränatale UPD-Diagnostik sollte in Fällen eines offensichtlich auf die Plazenta beschränkten Mosaikes der Chromosomen 6, 7, 11, 14, 15 durchgeführt werden.

Markerchromosomen

Bei Feten mit einem zusätzlichen Markerchromosom, welches als derivatives Chromosom 6, 7, 11, 14 oder 15 identifiziert wurde, sollte zusätzlich eine UPD-Untersuchung durchgeführt werden.

Neonataler Diabetes mellitus

Neugeborene mit einem transienten neonatalen Diabetes mellitus weisen häufig eine paternale UPD 6 auf.

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:: Uniparentale Disomie 14 (UPD 14)

Die uniparentale Disomie 14 steht häufig in Assoziation mit Robertsonschen Translokationen, an denen ein Chromosom oder beide Chromosomen 14 beteiligt sind. Je nach elterlichem Ursprung der Chromosomen liegt eine unterschiedliche Symptomatik vor.

Maternale UPD 14

Die Patienten sind prä- und postnatal wachstumsverzögert und fallen durch muskuläre Hypotonie auf. Die Hände sind klein, die Gelenke überdehnbar, es liegt ein fortgeschrittenes Knochenalter vor und viele Patienten leiden an Skoliosis. Die Pubertät setzt frühzeitig ein und auffällige Merkmale des Gesichts sind eine hohe breite Stirn, ein hoher Gaumen und eine leichte Blepharophimose.

Paternale UPD 14

Schwangerschaften mit einem betroffenen Feten zeigen einen Polyhydramnion und es kommt zu vorzeitigen Wehentätigkeiten. Die Patienten haben einen engen glockenförmigen Thorax mit kurzen gebogenen Rippen, eine Kyphose und kurze Extremitäten. Weitere Symptome sind multiple Hernien, hypertrophe Kardiomypathien und muskuläre Hypotonie. Die meisten Betroffenen versterben innerhalb ihres ersten Lebensjahres. 

Indikation

prä-/postnatal: Robertson’sche Translokation oder Markerchromosom unter Beteilung von Chromosom 14 beim Patienten oder Robertsonsche Translokation unter Beteilung von Chromosom 14 bei einem Elternteil und / oder bei klinischem Verdacht auf eine UPD 14

Genetische Diagnostik

Als ursächliche Faktoren von UPD 14 werden  sogenannte elterlich „geprägte“ Gene vermutet. Momentan werden  GTL2 und das DLK1 als Kandidatengene diskutiert.

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:: Uniparentale Disomie 15 (UPD 15)

Die uniparentale Disomie 15 steht häufig in Assoziation mit Robertsonschen Translokationen oder Markerchromosomen, an denen das Chromosom 15 beteiligt ist. Je nach elterlichem Ursprung der Chromosomen liegt eine unterschiedliche Symptomatik vor.

Maternale UPD 15

Patienten mit einer maternalen UPD 15 zeigen das Prader-Willi-Syndrom (PWS). PWS ist charakterisiert durch eine reduzierte fetale Aktivität, die sich perinatal in Form einer schwerwiegenden Hypotonie äußern kann. Anfänglich mangelhaftes Essverhalten wechselt später in eine Hyperphagie und in Adipositas. Weitere Symptome sind Hypogonadismus, -pigmentierung und mentale Retardierung.

Paternale UPD 15

Patienten mit einer paternalen UPD 15 zeigen das Angelman-Syndrom (AS). AS beinhaltet eine psychomotorische Retardierung mit fehlender Sprachentwicklung, steifen breitbeinigem Gang, leichter Hypotonie und Epilepsie. Schädel- bzw. Gesichtsdysmorphien,  Mikrozephalie und mentale Retardierung sind weitere Merkmale.

Indikation

prä-/postnatal: Robertsonsche Translokation oder Markerchromosom unter Beteilung von Chromosom 15 beim Patienten oder Robertsonsche Translokation unter Beteilung von Chromosom 15 bei einem Elternteil und / oder bei klinischem Verdacht auf eine UPD 15

Genetische Diagnostik

In 25% der PWS-Fälle liegt eine maternale und in 2-5% der AS-Fälle eine paternale UPD 15 vor. Beide Syndrome werden autosomal-dominant vererbt und können auch durch Gen-Verluste und fehlerhafte Genprägung entstehen. Als ursächliche Gene sind die elterlich „geprägten“ SNRPN u.a. für PWS und UBE3A  für AS bekannt.

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:: Uniparentale Disomie 16 (UPD 16)

UPD 16 steht in Assoziation mit einer auf die Plazenta beschränkten Trisomie 16 im Mosaik. Je nach elterlichem Ursprung der Chromosomen liegt eine unterschiedliche Symptomatik vor.

Maternale UPD 16

Bisher sind ca. 40 Fälle von maternaler UPD 16 in der Literatur beschrieben, die keine einheitliche Symptomatik zeigen. Das einzige gemeinsame Merkmal ist eine (intrauterine) Wachstumsretardierung bei sonst stark variierendem Erscheinungsbild. Die älteste Patientin befindet sich im Kleinkindalter, so dass bisher Langzeitstudien zu der maternalen UPD 16 fehlen.

Paternale UPD 16

Zur Zeit gibt es einen gesicherten Fall von paternaler UPD 16 mit intrauteriner Wachstumsretardierung, mit beiseitigem Hackenfuß und rudimentärem Mandibularbogen. Im Alter von 13 Monaten war die Entwicklung des Patienten normal.

Indikation

prä-/postnatal: auf die Plazenta beschränkte Trisomie 16 (im Mosaik) beim Patienten

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:: Robertson'sche Translokation

Die Robertson'sche Translokation wurde erstmals im Jahr 1916 von W. R. B. Robertson beschrieben und aufgrund dessen nach ihm benannt.

Dies geschieht durch die Fusion zweier langer Arme akrozentrischer Chromosomen im Zentromerbereich, wobei die beiden kurzen Arme deletiert werden und somit ein metazentrisches Chromosom entsteht. 

Von 1000 Neugeborenen hat eines eine Robertson'sche Translokation. Liegt die Translokation in balancierter Form vor, wird die Person als Träger einer Robertson'schen Translokation bezeichnet. Da diese Träger gesund sind und eine normale Lebenserwartung haben, erfahren viele niemals von ihrer ungewöhnlichen Chromosomenanordnung. Tatsächlich kann es vorkommen, dass diese Auffälligkeit über mehrere Generationen in einer Familie vererbt wird, ohne dass sie entdeckt wird.

Eine unbalancierte Robertson'sche Translokation kann zum Vorschein kommen, wenn ein Neugeborenes mit einer Chromosomenanomalie geboren wird (als Beispiel wären die Translokationstrisomie 13 oder 21 zu nennen). Die meisten Neugeborenen mit einer unbalancierten Robertson'schen Translokation haben Eltern mit normalem Chromosomensatz. Lediglich eine Minderheit der Neugeborenen hat einen Elternteil, der Träger der Robertson'schen Translokation ist. 

UPD und Robertson'sche Translokation

Eine uniparentale Disomie ist bei Neugeborenen mit einer Robertson'schen Translokation sehr selten zu finden.

Vielmehr tritt sie auf, wenn der sich entwickelnde Embryo versucht, eine Trisomie zu "reparieren", indem das überzählige Chromosom abgestoßen wird. Dies kann dazu führen, dass der Fetus zwei homologe Chromosomen von einem Elternteil besitzt. Wenn das korrigierte Chromosom das 13., 21. oder 22. Chromosom ist, ist es unwahrscheinlich, dass dieser Zustand sich auswirkt.

Vererbung und Risiko

Die Mutter ist Trägerin einer Translokation 13;21, 14;21, 15;21 oder 21;22
 - 10-15% -iges Risiko auf Nachkommen mit einem Translokations-Down-Syndrom

Die Mutter ist Trägerin einer Translokation 13;14, 13;15, 13;21
- 1% -iges Risiko auf Nachkommen mit (Translokations)Trisomie 13

Die Mutter ist Trägerin einer Translokation 14;15, 14;22 oder 15;22
- geringes Risiko auf Nachkommen mit Trisomie, aber es besteht das Risiko einer Fehlgeburt oder einer UPD

Der Vater ist Träger einer Robertson'schen Translokation
- Risiko von unter 1%, dass ein Kind betroffen ist 

Aus Beobachtungen kann geschlossen werden, dass in Partnerschaften mit einem Träger einer bestimmten Robertson'schen Translokation ein erhöhtes Fehlgeburtsrisiko auftritt.

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:: Quellenangabe

 Internetquellen:

:: Robertson'sche Translokationen ::

:: weiterführende Artikel

:: Plazentamosaik und uniparentale Disomie ::