Leukämien und Lymphome

:: Anfänge ::

Nahezu alle Leukämien, myelodysplastische Syndrome und Lymphome haben für den jeweiligen Subtyp charakteristische genetische Veränderungen. Viele davon sind Translokationen. Diese können nur mittels konventioneller Zytogenetik und FISH nachgewiesen werden.

Der Nachweis dieser Translokationen ist bei morphologischen Grenzfällen differentialdiagnostisch hilfreich. Einige dieser genetischen Veränderungen charakterisieren sogar Entitäten, die eine besondere Therapie erfordern (z.B. Burkitt Lymphom) oder für die es bereits eine spezifische, nur bei Vorliegen der Fusion der involvierten Gene wirksame Therapie gibt (z.B. CML, APL).

Bei diesen Translokationen werden Gene gesplittet, umgelagert und auf den an der Translokation beteiligten Chromosomen fusioniert. Die Genfusion ist das entscheidende pathogene Ereignis und führt zur Entstehung eines neuen hybriden Genes bzw. seines aberranten Proteins.
Abnorme Fusionproteine produzieren Wachstumsfaktoren (Thyrosinkinaseaktivität), bestimmte Medikamente können diese Aktivität stoppen oder mildern (z.B. Glivec, Her2-neu, EGFR, Imatinib).

Index

:: Anfänge
:: akute lymphatische Leukämie
:: akute myeloische Leukämie
:: chronisch lymphatische Leukämie
:: chronisch myeloische Leukämie
:: Non-Hodgkin-Lymphome
:: multiples Myelom
:: Bedeutung der FISH
:: Quellenangabe
:: weiterführende Artikel

 

:: akute lymphatische Leukämie (ALL)

Akute Leukämien (AL) sind klonale Erkrankungen von Vorläuferzellen der Myelopoese oder Lymphopoese, die durch eine Vermehrung von Blasten in Knochenmark, Blut und ggf. auch in anderen Organen mit Verdrängung der normalen Blutbildung charakterisiert sind.

Die hämatopoetische Insuffizienz mit Granulozytopenie, Anämie und Thrombopenie ist häufig für die initiale Symptomatik verantwortlich und führt, ohne spezifische Therapie, meist innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tode. Akute Leukämien treten in allen Altersstufen auf. Über 90% der akuten Leukämien im Kindesalter sind akute lymphatische Leukämien (ALL).

Der größte Teil der ALL (50% bei Erwachsenen, 80% bei Kindern) sind maligne Erkrankungen der B-Zell-Reihe, der geringere Teil der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) gehört zur T-Zell Reihe. Etwa 70% der erwachsenen Patienten mit (ALL) weisen klonale Chromosomenaberrationen auf. Bisher konnte aufgrund der geringen Inzidenz der meisten Aberrationen nur für die Translokationen t(9;22) und t(4;11) eine prognostische Relevanz nachgewiesen werden.

Therapiemöglichkeiten

· Bei den seltenen B-ALL Fällen ist eine spezifische Behandlung bestehend aus Dexamethason, hochdosiertem Methotrexat und Cyclophosphamid zusammen mit anderen Zytostatika sehr wirksam. Mit dieser Behandlung können etwa 50% der Patienten geheilt werden.

· Bei den übrigen ALL-Formen ist ein Protokoll bestehend aus Daunorubicin, Vincristin, Prednisolon, Asparaginase, ARA-C, Endoxan und Purinethol am wirksamsten. Die komplette Remissionsrate ist hoch und die Heilungsrate ist etwa 40%.

· Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom t(9;22) sowie Patienten mit t(4;11), die keine molekulare Remission erreichen, sollte eine Knochenmarktransplantation in erster kompletter Remission (CR) erwogen werden.

Bezeichnung Aberration Genrearrangement Häufigkeit Prognose
ALL Typ L1 (Pre-B-ALL) t(1;19)(q23;p13) PBX1/E2A 1-3% ungünstig
ALL Typ L1 und L2 (Pro B-ALL) t(4;11)(q21;q23) AF4/MLL 3-7% ungünstig
ALL Typ L1 und L2 (Common ALL del(6q)
del(12p)
  3-6%
2-5%
 
ALL Typ L3 (Burkitt-like ALL) t(8;14)(q24;q32) C-MYC/IGH 2-5%  
T-Zell ALL t(10;14)(q24;q11) HOX11/TRD 1-3%  
B-Zell ALL t(12;21)(p12;q22) ETV6/AML1   günstig
C-Zell ALL t(9;22)(q34;q11)
Philadelphiachromosom
BCR/ABL 11-29% ungünstig
hyperdiploid >50       günstig
hypodiploid > 50       ungünstig

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:: akute myeloische Leukämie (AML)

Akute Leukämien (AL) sind klonale Erkrankungen von Vorläuferzellen der Myelopoese oder Lymphopoese, die durch eine Vermehrung von Blasten in Knochenmark, Blut und ggf. auch in anderen Organen mit Verdrängung der normalen Blutbildung charakterisiert sind.

Die hämatopoetische Insuffizienz mit Granulozytopenie, Anämie und Thrombopenie ist häufig für die initiale Symptomatik verantwortlich und führt, ohne spezifische Therapie, meist innerhalb weniger Wochen bis Monate zum Tode. Akute Leukämien treten in allen Altersstufen auf. Über 90% der akuten Leukämien im Kindesalter sind akute lymphatische Leukämien (ALL), während akute myeloische Leukämien (AML) mit ihren Unterformen mit einem Anteil von ca. 80% häufiger im Erwachsenenalter sind. Etwa die Hälfte aller Patienten mit AML ist über 60 Jahre alt.

FAB-Klassifikation der AML

Es handelt sich hier bei um eine weltweit anerkannte Klassifikation (FAB Klassifikation; FAB = französisch-amerikanisch-britische Klassifikation), die auf histomorphologischen, immunhistochemischen und zytochemischen Befunden beruht. Die akute myeloische Leukämie (AML) wird nach morphologischen Kriterien eingeteilt von M0-M7.

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Therapiemöglichkeiten

Für jene AML mit günstiger Prognose gibt es inzwischen maßgeschneiderte Therapien. Die Chemotherapie der akuten Leukämie besteht aus einer Induktions- und Konsolidierungstherapie.

· Das Ziel der Induktionstherapie besteht darin, die Zahl der Leukämiezellen soweit zu reduzieren, daß sich die normale Hämatopoese regenerieren kann und weniger als 5% Blasten im Knochenmark vorhanden sind.

Die klassische Induktionstherapie bei AML besteht in einer Kombination von 3 Tagen eines Anthracyclins (meist Daunorubicin) und einer 7 Tage-Therapie mit Cytosin-Arabinosid. Mit dieser Therapie können komplette hämatologische Remissionen bei etwa 70 bis 80% der Patienten unter 60 Jahren und bei 50% der Patienten oberhalb dieses Alters erreicht werden.

· Das Ziel der Konsolidierungstherapie besteht darin, die Leukämiezellzahl weiter zu reduzieren, bis die Leukämiezellen entweder komplett eliminiert sind oder soweit reduziert sind, dass körpereigene Abwehrmechanismen die Leukämie kontrollieren können. Patienten mit t(8;21)(q22;q22), t(15;17)(q22;q21) und inv(16)(p13q22) haben eine relativ hohe Heilungsrate bei Konsolidierungstherapie mit hochdosiertem ARA-C.

· APL (akute Promyelozyten Leukämie M3, t(15;17)(q22;q21)) wiederum ist responsiv auf ATRA (alltrans-Retinosäure - dies hebt die Differenzierungsblockade der Promyelozyten auf, die das Fusionsgen im Bruchpunkt 15;17 bewirkt). Benötigt Anthrazyklin-Monotherapie.

· Bei -7,7q,-5,5q- und oder komplexen Aberrationen zusätzlich, die allesamt eine schlechte Prognose bieten, wird der Versuch einer Knochenmarkstransplantation unternommen.

Bezeichnung Aberration Genrearrangement Häufigkeit Prognose
AML Typ M1 und M2 t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL 3% ungünstig
APL (akute Promyelozyten Leukämie) M3 t(15;17)(q22;q21) PML/RARa 4 - 6% günstig
AML Typ M4eo inv(16)(p13q22)
t(16;16)(p13;q22)
MYH11, CBFb 8-12% günstig
AML Typ M5 t(9;11)(p21;q23) AF9/MLL 1 - 3%  
Sekundäre akute myeloblastische Leukämie (sAML) -5
del(5q)
-7
del(7q)
    ungünstig
AML Typ M2 t(8;21)(q22;q22) ETO/AML1 8-12% günstig
genetisch normal (diploid)     50% intermediär
  11q23-Anomalien MML   ungünstig
AML Typ M1, M2, M4, M6,M7 inv(3)(q21q26) EVI1 1 - 2%  
komplexer aberranter Karyotyp
(>3 numerische und/oder strukturelle Chromosomenaberrationen)
    10-20%  

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:: chronisch lymphatische Leukämie (CLL)

Die chronisch lymphatische Leukämie (CLL) zählt zu den malignen NHL vom niedrigen Malignitätsgrad. Es handelt sich um die leukämische Verlaufsform eines lymphozytischen Lymphoms mit diffuser Knochenmarksbeteiligung. Wegen der besonderen Manifestationsform wird die CLL aus der Gruppe der malignen Lymphome herausgenommen und gesondert beschrieben.

Therapiemöglichkeiten

Als Grundsatz für die Therapie gilt, Zytostatika so spät und so schonend wie möglich einsetzen. In machen Fällen ist die Progredienz der CLL so langsam, dass längere Zeit (häufig über viele Jahre) keine Therapie erforderlich ist.

Bezeichnung Aberration Genrearrangement Häufigkeit Prognose
Chronische B-Zell-Leukämie del(13)(q14) D13S913 60% günstig
del(13)(q34) LAMP1 50% günstig
del(11)(q22) ATM1 20% ungünstig
+12   20% intermediär
del(17)(p13) p53 20% schlecht
del(6)(q15-q23)      
t(11;14)(q13;q32) CCND1/IGH
Cyclin-D1 Abregulierung
  sehr schlecht
Chronische T-Zell-Leukämie inv(14)(q11q32.1) TCL1/TCR alpha   ungünstig
del/t(14)(q11) TCR alpha    

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:: chronisch myeloische Leukämie (CML)

Die chronisch myeloische Leukämie (CML) ist eine Erkrankung der Stammzellen des Knochenmarks. Der Krankheit liegt eine klonale Entartung einer pluripotenten, hämatopoetischen Stammzelle zu Grunde. Diese führt zu einem Wachstumsvorteil einer myeloischer Zelllinie (Granulopoese), bei der es im Gegensatz zur akuten Leukämie - zumindest primär - zur Ausreifung von Blutzellen kommt.

Neben der zum Teil exzessiven Vermehrung der Granulopoese kann auch schon primär eine Thrombozytose bestehen, wogegen in den meisten Fällen die Erythropoese relativ in den Hintergrund tritt. Zunächst meist symptomarme, chronische Verlaufsform (Median zwischen 3 und 5 Jahren), gefolgt von der akzelerierten Phase, die schließlich in die Blastenkrise übergeht, deren Bild dem einer akuten Leukämie ähnelt und mit einer Überlebenszeit von wenigen Monaten bis maximal 1 Jahr bestimmt ist.

Diese Erkrankung weist bei 90% der Patienten eine genetische Besonderheit auf, das zytogenetisch aberrante Philadelphia-Chromosom (Ph). Durch diese Translokation t(9;22) werden zwei Gene, BCR (lokalisiert auf Chromosom 22) und ABL (lokalisiert auf Chromosom 9) gesplittet, umgelagert und auf den Chromosomen 9 und 22 fusioniert.

Abweichungen

In 3-10% der Ph-positiven CML Fälle finden sich jedoch Abweichungen von der typischen Ph-Translokation t(9;22):

· die Variante Ph-Translokation t(V;22), bei der andere Chromosomen (V) als das Chromosom 9 als Translokationspartner zum Chromosom 22 zytogenetisch nachweisbar sind. Hierbei ist jedoch die Beteiligung von Chromosom 9 in der Regel auf molekularer Ebene belegt.

· die komplexe Ph-Translokation t(V;9;22) bezieht zusätzlich zu den Chromosomen 9 und 22 andere Chromosomen mit ein. Als variable Translokationspartner "V" können fast alle Chromosomen beteiligt sein, am häufigsten beschrieben sind die Chromosomen 1,5,6,7,17 und 21.

· eine maskierte Ph-Translokation liegt vor, wenn bei Ph-negativer CML das BCR/ABL-Rearrangement nachzuweisen ist. Hierbei stellt sich das Chromosom 22 zytogenetisch nicht als Philadelphia-Chromosom dar. Vielmehr scheint es zytogenetisch normal zu sein, oder ist durch eine komplexe Translokation "verschleiert". Die Beteiligung von BCR/ABL kann nur mittels FISH nachgewiesen werden.

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weitere Chromosomenaberrationen

Während der chronischen Phase der CML Erkrankung werden bei etwa 10% der Patienten zusätzlich zur Ph-Translokation weitere Chromosomenaberrationen gefunden. Dies können Aberrationen sein, wie sie während des Blastenschubs auftreten und in der Regel eine Progression der CML von der chronischen Phase in die akzelerierte oder Blastenphase ankündigen. Darüber hinaus finden sich andere Aberrationen, die zum Teil therapieinduziert sind (6,7,8,9) oder deren klinisch prognostische Bedeutung noch nicht bekannt ist.

Während der Evolution der CML von der chronischen Phase in Richtung Akzelerationsphase oder Blastenschub werden zusätzliche Chromosomenaberrationen bei circa 70% der Patienten entdeckt. Es handelt sich dabei häufig um die Verdoppelung des Philadelphia-Chromosoms, die Bildung des Isochromosom i(17q), die Trisomie 19, oder andere numerische Aberrationen wie die Trisomie 8.

Die numerischen Aberrationen können mit einem niedrig-hyperdiploiden oder hoch-hyperdiploiden (2n=50 und mehr) Chromosomensatz verbunden sein.

Therapieverlaufskontrolle

Die FISH-Analyse hat sich inzwischen zu einem Routinewerkzeug in Diagnostik und Therapieverlaufskontrolle der CML entwickelt. Durch die Verbesserung von Gensonden konnte ein Verlust von Genmaterial im Zusammenhang mit der Ph-Translokation aufgedeckt werden. Der Genverlust, der in etwa 10% der Patienten gefunden wurde, erwies sich völlig unerwartet als einer der bedeutendsten prognostischen Faktoren für die Therapie der CML, auch unter Imatinib-Therapie.

Als Standard-Gensonde wird eine Dual color/dual fusion-Probe verwendet, die bei positivem Philadelphia-Chromosom zwei Fusionssignale aufweist. Der cut off Level liegt bei kleiner 1%, weil es unwahrscheinlich ist, dass sich zufällig 2 Signale zweimal aneinanderlagern. Atypische Fusionsmuster zeigen sich, wenn eine Deletion an den derivativen Chromosomen stattgefunden hat.

Eine Erklärung dafür könnte der Verlust des Tumorsuppressorgens an diesem Ort sein. Der Genverlust stellt sich in der FISH-Analyse als Verlust eines BCR/ABL Fusionssignals dar. Es kann auch nur ein Verlust eines ABL oder eines BCR Signals (an einem der beiden Fusionssignale fehlt eine der beiden Farben) vorliegen.

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:: Non-Hodgkin-Lymphome

Bei Lymphomen handelt es sich um maligne Neoplasien der Lymphknoten bzw. des Lymphsystems. Die malignen Lymphome werden heute in Hodgkin-Lymphome (HL) bzw. den Morbus Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) unterteilt, wobei sich unter den NHL eine Vielzahl verschiedener Lymphomerkrankungen verbirgt.

Aber nicht immer ist nur die Genfusion einer Translokation das entscheidende pathogene Ereignis. Beim Mantelzelllyphom findet eine Transposition des BCL1-Gens an 11q23 auf 14q32 statt. Dies führt zu einer Abregulierung von Cyclin D1 und somit zur Überproduktion der Zellen. Weiters findet eine Mutation bei p53 und p27 (Tumorsuppressorgene) statt.

Therapiemöglichkeiten

· Bei den indolenten NHL ist prinzipiell davon auszugehen, dass sie zwar nur eine langsame Progredienz aufweisen, jedoch nur selten geheilt werden können. Therapieziel ist daher die Palliation, d.h. eine Therapie ist nur bei vorhandenen oder zu erwartenden Symptomen indiziert.

· Bei den aggressiven NHL liegt eine schnelle Zellproliferation vor. Das Ansprechen auf die zytostatische Therapie ist primär gut. Das Therapieziel bei den NHL vom hohen Malignitätsgtrad ist kurativ, so dass intensive Therapien mit entsprechenden Risiken gerechtfertigt sind.

Bezeichnung Aberration Genrearrangement Klassifikation
Follikuläres Lymphom (Grad I, II) t(14;18)(q32;q21) BCL2/IGH Indolentes NHL
B-Zell-Lymphom

Follikuläres Lymphom (Grad III)
– Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom
t(14;18)(q32;q21) BCL2/IGH Aggressives Lymphom
B-Zell-Lymphom
Mantelzell-Lymphom t(11;14)(q13;q32) BCL1/IGH
Abregulierung von Cyclin D1
Indolentes NHL
B-Zell-Neoplasie
Burkitt-Lymphom t(8;14)(q24;q32)
t(8;22)(q24;q11)
t(2;8)(p11;q24)
C-MYC/IGH
C-MYC/IGL
C-MYC/IGK
Hochaggressives B-Zell-Lymphom
T-Zell-Prolymphozytenleukämie inv(14)(q11;q32)
t(14;14)(q11;q32)
TCR alpha/TCL-1 Indolentes NHL
T-Zell-Lymphom
Anaplastisch großzelliges T-Zell-Lymphom t(2;5)(p23;q35) ALK/NPM1 Aggressives Lymphom;
T-Zell-Lymphom

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:: multiples Myelom (Plasmozytom)

Beim multiplen Myelom, das zur Gruppe der Non-Hodgkin-Lymphome gehört,kommt es zu einer klonalen Proliferation von Plasmazellen, die einerseits zu einer Zerstörung des Knochens, andererseits aber auch zu einer Verdrängung normalen Hämatopoese führen können. Die meisten Klone produzieren im Serum und/oder Urin nachweisbares monoklonales Immunglobulin der Klasse IgG, IgA oder IgD. Klonale Zellen eines lymphoplasmozytoiden Immunozytoms bilden am häufigsten IgM.

Therapiemöglichkeiten

Ohne Therapie beträgt die mittlere Lebenserwartung vom Auftreten der ersten Krankheitssymptome an gerechnete durchschnittliche 18 Monate. Durch Zytostatika kann die Lebenserwartung allerdings bei vielen Patienten verlängert werden. Entsprechend der Verdopplungszeit der Plasmazelle ist der Verlauf sehr unterschiedlich und kann bis zu 10 Jahre betragen. Die beste Prognose haben Patienten, die bei Diagnosestellung keine Allgemeinsymptome erkennen lassen.

Die Therapie des multiplen Myeloms ist palliativ (eine Therapie ist nur bei vorhandenen oder zu erwartenden Symptomen indiziert). Es ist wahrscheinlich, aber bisher noch nicht endgültig gesichert, dass einzelne Patienten mit allogener oder autologer Knochenmark- oder Blutstammzelltransplantation kurativ behandelt werden können.

Bezeichnung Aberration Genrearrangement
Plasmozytom t(4;14)(p16;q32) FGFR3/IGH
t(6;14)(p21;q32) CCND3 (cyclin D3)/IGH
t(1;14)(q21;q32) IRTA1/IGH
t(11;14)(q13;q32) BCL1/IGH
Abregulierung von Cyclin D1
del(6q)
del(13q)
 

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:: Bedeutung der FISH bei Leukämien und Lymphome

· Nachweis therapeutisch relevanter genetischer Veränderungen
· Differenzialdiagnose zu nicht neoplastischen Erkrankungen (CML vs. leukämoide Reaktion, ALL-Rezidiv vs. Hämatogone (Vorläuferzellen von B-Zellen), APL (akute Promyelozytenleukämie) vs Agranulozytose (medikamentenbedingt))
· Nachweis prognostisch relevanter genetischer Veränderungen
· bei Notfällen (Burkitt-Lymphom (wächst sehr schnell), APL (verursacht Gerinnungsstörungen und Blutungen)
· für schlecht kultivierbare Tumore (B-CLL, Plasmazellmyelom)
· wenn kein steriles Frischmaterial möglich ist (nodale Lymphknoten, kleine Biopsien)
· Remissionsbeurteilung der CML auf Philadelphia-Chromosom

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:: Quellenangabe

· Bedeutung der FISH bei Leukämien und Lymphomen

Vortrag beim FISH-Workshop Zytogenetik, 1. bis 2. April 2005

OA Dr. Michael Vesely
Facharzt für Pathologie und Humangenetik
Jakob Erdheim Institutu für Pathologie
Krankenhaus Hitzing (Lainz)
Wolkersbergerstraße 1
A- 1130 Wien

· Bedeutung zytogenetischer Befunde für klinische Entscheidungen in der hämato-onkologischen Praxis

Vortrag beim 3. Zytogenetik Forum Österreich, 12. November 2005

Dr. Reinhard Ruckser
Donauspital der Stadt Wien
2. Medizinische Abteilung
Langobardenstraße 122
A-1220 Wien

Internetquellen:

:: Kompetenznetz "Akute und chronische Leukämien" ::
:: AKH Consilium ::

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:: weiterführende Artikel

:: Grundlagen Tumorzytogenetik ::
:: Floureszenz in situ Hybridisierung (FISH) ::
:: Comparative Genomic Hybridisation (CGH) ::
:: Peripheres Blut - Lymphozytenkultur ::

weiterführende Links

:: Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology ::